Investigadores argentinos resuelven un misterio inmunológico

La Nación
16/03/08

Si la razón de ser del sistema inmune es destruir toda partícula extraña que encuentre a su paso, ¿cómo se explica que en el cuerpo de la mujer pase por alto al bebe en gestación, que lleva en sus células los genes del padre? Dicho de otro modo: ¿por qué nuestra madre no nos rechaza si tenemos genes de otra persona?

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Esta pregunta aparentemente sencilla inquieta a los científicos desde hace más de un siglo. Y aunque habían postulado muchas hipótesis para explicarlo -por ejemplo, que la placenta actuaba como una barrera mecánica que impedía que el sistema inmunológico dañara al bebe-, ninguna pareció concluyente.

Ahora, un equipo de investigadores del Conicet y la Fundación Sales acaba de encontrar una respuesta a ese enigma: una de las hormonas claves del embarazo, la progesterona, estimula la producción de una proteína capaz de inhibir localmente al sistema inmune, la galectina-1.

"El sistema inmune evolucionó como un complejo mecanismo de defensa capaz de distinguir entre los componentes propios del organismo y aquellos que le son extraños, como bacterias, parásitos y virus. Si yo te trasplanto la piel de tu marido, seguramente la vas a rechazar porque ambos tienen distintos genes -explica el doctor Gabriel Rabinovich, que lideró el trabajo de investigación-. El sistema inmunológico interpreta que el trasplante es algo externo que no tiene que estar ahí. El bebe es un «semitrasplante», porque es mitad de la mamá y mitad del papá; sin embargo, el sistema inmunológico no lo ve como extraño. Es uno de los grandes enigmas de la naturaleza."

Trabajando con animales de experimentación, el equipo del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet y las doctoras Sandra Blois y Petra Arck, de la Universidad Charité, de Berlín, lograron desentrañar un complejo mecanismo de regulación capaz de silenciar durante nueve meses, en el útero materno, el sistema de defensa de la mujer embarazada. El trabajo se publicó en una de las más prestigiosas y rigurosas revistas científicas del mundo, Nature Medicine.

"Lo que observamos fue una cascada de eventos moleculares -dice Rabinovich-. La progesterona estimula la producción de galectina-1; en su presencia, las células dendríticas, las "estrellas" del sistema inmune, pierden su capacidad de activar linfocitos T [otro de los soldados de nuestro ejército interior] para transformarse en "dendríticas tolerogénicas", que a su vez generarían "células T regulatorias", que producen citoquinas inhibitorias de nuestras defensas."

Y enseguida agrega: "Las ratonas deficientes en el gen de galectina-1 presentan una mayor tasa de abortos que la normal y si se los trata con esta proteína el efecto se revierte".

Hilvanando ideas

La génesis de la idea que dio lugar a este trabajo apasionante surgió un poco por casualidad hace ya 4 años, junto con la doctora Sandra Blois, que había sido alumna de Rabinovich en la Universidad Nacional de Córdoba.

"Sandra me propuso embarcarme en este proyecto y fue el motor central de este trabajo." También fue fundamental la contribución de Juan Ilarregui, Marta Toscano y Germán Bianco, todos becarios del Conicet y la Fundación Sales.

La galectina-1 es una antigua conocida de Rabinovich y su grupo. En 2004, los científicos descubrieron (en una investigación que se publicó en la revista Cancer Cell) que los tumores utilizan esta proteína para evadir la respuesta inmune. Después encontraron que la galectina-1 tiene la habilidad de matar selectivamente a células T agresivas (Th1 y Th17) que están "decoradas" con azúcares específicos.

En este caso los ratones deficientes en galectina-1 sufren una enfermedad autoinmune e inflamatoria (la esclerosis múltiple) mucho más grave que los ratones normales; esto demuestra la importancia de esta proteína para frenar la respuesta inmunológica potencialmente dañina. Estos resultados se publicaron en la revista Nature Immunology en 2007 firmados también por Marta Toscano y con la contribución de Germán Bianco, Juan Ilarregui y Diego Croci.

Es sorprendente entonces que, de alguna manera, el nuevo hallazgo equipara el crecimiento placentario con el de los tumores: "Nuestra idea en este momento es que ambos mecanismos son simétricos -afirma Rabinovich-. Para crecer, la placenta utiliza el mismo mecanismo de privilegio que los tumores, produce galectina 1".

Entonces los mecanismos de escape de los tumores quizá sean un "espejo" de lo que sucede en procesos fisiológicos como el embarazo.

Mientras en la relación materno-fetal esta proteína cumple una función benéfica que permite llevar el embarazo a término en forma exitosa y protege al embrión en crecimiento, en presencia de un tumor se vuelve perjudicial porque le permite crecer.

"La respuesta del sistema inmune se adapta con exquisita plasticidad a los retos que se le plantean -subraya el investigador-. Hay momentos en que los héroes pueden transformarse en villanos, y viceversa."

Según el científico, todos estos hallazgos abren insospechadas posibilidades terapéuticas en el cáncer y en las enfermedades autoinmunes.

"Por ejemplo, nosotros descubrimos que si les administramos a los animales de laboratorio esta proteína, la tasa de abortos disminuye -cuenta-. Se sabe desde hace un tiempo que las células que causan esclerosis múltiple son las TH1 y TH17, que tienen azúcares para galectina-1. Si esta proteína las toca, puede matarlas por los azucares que tienen. Ahora estamos buscando la mejor forma de diseñar agentes que puedan activar o inhibir estos mecanismos."